Más allá del ciclo celular: Vida y muerte de la célula

Muchas veces el estudio de la vida de la célula se centra en lo que hemos dado en llamar el ciclo celular. Desde este punto de vista podemos llegar a tener la impresión de que cualquier célula vive eternamente, permanentemente ocupada en recuperarse de un proceso de división celular para entrar, a continuación, en una nueva mitosis que dará lugar a nuevas células hijas dispuestas a repetir el proceso hasta el infinito.

Sin embargo, esta visión está a enorme distancia de la realidad. En un organismo pluricelular, en particular en los animales, el número y el tamaño de las células se regulan para permitir que el organismo en su conjunto funcione adecuadamente. Para conseguir este control, no solo es necesario que se tomen decisiones acerca de cuándo una célula debe dividirse, sino que también deben eliminarse aquellas células que ya no son necesarias para el conjunto, para lo cual existen mecanismos fisiológicos de muerte celular programada.

Dividirse o no dividirse...

No todas las células de un organismo se dividen de forma repetida. De hecho, muchas de ellas lo hacen unas pocas veces, o incluso ninguna. Desde esta perspectiva pueden diferenciarse tres grandes categorías celulares dentro de un individuo: las células lábiles son las que atraviesan sucesivos ciclos de división. Suelen encontrarse en tejidos sujetos a un importante deterioro, como la epidermis o las mucosas de los aparatos digestivo y respiratorio, y sus continuas divisiones tienen como finalidad remplazar a las que han sido eliminadas en el seno del mismo tejido. En el otro extremo del abanico se encuentran las células permanentes. Se trata de células muy especializadas, como las musculares o las nerviosas, que han perdido totalmente (o casi totalmente) la capacidad para reproducirse. Entre ambos tipos se encuentran las células estables, que constituyen la mayor parte de los tejidos de un organismo. Las células permanentes y las estables se encuentran en la fase G0 del ciclo celular, aunque siguen manteniendo la capacidad de dividirse, lo que hacen después de que se haya producido una agresión con el resultado de muerte de otras células de su entorno. La entrada en mitosis de las células estables o permanentes está regulada, y solo se produce cuando estas células reciben ciertos estímulos externos, los llamados factores mitógenos.

 Hay otra perspectiva interesante que considerar: la capacidad potencial de las células de seguir ciclos de división que den lugar a otras células, similares a ellas o más diferenciadas. Desde este punto de vista, las células de un organismo se pueden clasificar en tres tipos: células madre, células precursoras y células diferenciadas. Las células madre totipotentes son capaces de autorrenovarse indefinidamente y de dar lugar a la formación de células de diferentes tipos si reciben los estímulos adecuados. Las células precursoras (o progenitoras), tienen carácter pluripotente. Estas células pueden dar lugar a otras similares a ellas mismas, pero esta capacidad de renovación es solo temporal. Por otra parte, también son capaces de dar lugar a algunos tipos celulares diferentes a ellas mismas, aunque solo a unas cuantas estirpes distintas. Por último, las células diferenciadas solo pueden dividirse un número limitado de veces y que son unipotentes, porque sus divisiones dan lugar a un solo tipo celular. En general, las divisiones dan lugar a células idénticas a las progenitoras, pero también puede ocurrir que las células hijas sean algo más especializadas que las progenitoras, pero siempre pertenecen a la misma estirpe celular que las células originales.

La historia de la familia

Las células adultas del organismo son el producto de una línea ininterrumpida de divisiones celulares que las relaciona directamente con el cigoto a través de una serie de células que son sus "antepasadas" y que constituyen su estirpe celular.

El cigoto es una célula particular desde el punto de vista de su ciclo vital. Se trata de una célula totipotente, porque va a dar lugar a todos los tipos celulares del organismo, pero que no puede autorenovarse, ya que su división da lugar a dos células diferentes a ella. Los productos de las primeras divisiones del cigoto son igualmente células totipotentes: las ocho primeras células formadas en el desarrollo embrionario del ratón tienen capacidad para generar, cada una de ellas, un ratón completo si son separadas de forma natural (gemelos monocigóticos) o artificial.

Este tipo de células reciben el nombre de células madre embrionarias, y se caracterizan por mantener permanentemente su capacidad de autorenovación (mediante divisiones celulares simétricas) y por poder originar todos los tipos celulares del organismo, en presencia de los factores de crecimiento y diferenciación adecuados. Cuando el embrión de ratón sufre una división más (en el estadío de 16 células), se pierde esa totipotencia absoluta, de modo que la separación de los elementos ya no permite generar embriones completos. Se habla entonces de células madres de potencial restringido.

Las células madre con potencial restringido, cuando se dividen, lo hacen de modo asimétrico: una de las células conserva su capacidad totipotente, contribuyendo al mantenimiento del número de células madre en el órgano del que forman parte, pero la otra se transforma en una célula precursora. Las células precursoras son pluripotentes, lo que significa que  solo pueden dar lugar a un número limitado de estirpes celulares. Su capacidad de reproducción también es limitada, de modo que, incluso en las mejores condiciones, solo pueden sufrir un cierto número de ciclos de división, al cabo de las cuales mueren. Este número de divisiones máximo queda "fijado" en las células que derivan de esta precursora, de modo que en generaciones sucesivas el número de ciclos reproductivos se va reduciendo progresivamente, aun cuando las células se cultiven en medios "frescos" (libres de otras células) y con todos los factores de crecimiento posibles. Este proceso de envejecimiento recibe el nombre de senescencia celular.

La presencia en el entorno de las células precursoras de ciertas sustancias (factores de crecimiento) hace que éstas sigan procesos de división asimétrica, que van a dar lugar a células más diferenciadas que sus progenitoras. El proceso puede ser complejo, incluyendo la intervención de diferentes combinaciones de estas sustancias que dan lugar a la aparición de diferentes tipos celulares para cada combinación de factores. Un ejemplo típico es la hematopoyesis, en la que a partir de un único tipo celular pueden formarse todos los tipos de células sanguíneas gracias a la presencia de diferentes factores de crecimiento, que interaccionan entre sí de un modo bastante complicado.

¿En qué fase del ciclo está...?

Aún recuerdo la ocasión en que le pregunté a mi profesor de Citología acerca de la fase del ciclo en la que se encuentra una célula que no va a volver a dividirse. La respuesta, como me merecía, fue otra pregunta: "¿En qué mes del embarazo está una mujer que no está embarazada?". A continuación, no perdió la oportunidad de hacer un juego de palabras para redondear la explicación: "El ciclo celular is not a cycle, is a bicycle".

Al salir de una mitosis, la célula entra, en principio, en una fase G1. Sin embargo, para que esta etapa avance es necesario que el medio le proporcione determinados factores de crecimiento producidos por las células que la rodean. Si esto no ocurre, la célula inicia un periodo denominado G0 que en muchos textos es definido como una fase de quiescencia.

No existen diferencias morfológicas ni estructurales entre las células que se encuentran en G1 y las que están en G0. Más aún, en respuesta a los estímulos adecuados la célula quiescente puede activarse, pasando a una fase G1 y siguiendo el ciclo hacia el proceso de división. Este es el mecanismo que se produce cuando una célula diferenciada de un tejido debe dividirse para reemplazar a otra que ha muerto.

Sin embargo, sí que existen diferencias bioquímicas entre ambos periodos. La tasa de síntesis de proteínas es considerablemente más baja en las células que se encuentran en G0, ya que no tienen la necesidad de crecer rápidamente, y también son distintos los genes que se expresan. En concreto, las proteínas reguladoras del ciclo celular (quinasas dependientes de ciclinas, por ejemplo). También parece haber diferencia en las variantes de las histonas que se expresan en ambas fases, en relación con las funciones reguladoras de la expresión génica que realizan estas proteínas.

Envejecimiento celular

 Las células que se dividen activamente llegan a alcanzar un estado que se denomina senescencia celular. Parece bien establecido que la entrada en esta fase se debe al acortamiento de los telómeros de los cromosomas: los extremos terminales de los cromosomas están constituidos por un gran número de repeticiones de una secuencia rica en G+C, que no se replica normalmente en los periodos S del ciclo celular. En vez ello, en cada replicación del ADN quedan sin copiar entre 50 y 200 pares de bases, con lo que los telómeros se van acortando progresivamente.

En las células germinales este acortamiento es compensado por la acción de una enzima, la telomerasa, que añade el fragmento que falta, pero en las células no totipotentes no se expresa la telomerasa, por lo que los telómeros van reduciendo su tamaño. Cuando alcanzan un tamaño crítico (unos 4-6 Kb frente a una longitud normal de 10-15 Kb) la célula deja de replicarse y adquiere características morfológicas y fisiológicas diferentes. Ha alcanzado el periodo de senescencia.

Las células senescentes pueden distinguirse por su aspecto característico: suelen presentar una morfología aplanada y alargada, mostrando la formación de focos de heterocromatina en el núcleo y la acumulación de gránulos de lipofucsina, un pigmento marrón-dorado compuesto por lipoproteínas y que se forma en los lisosomas como resultado de la oxidación de los ácidos grasos insaturados.

Otra característica importante de las células senescentes es que incrementan su actividad secretora, vertiendo a su entorno cantidades considerables de diferentes proteínas, mayoritariamente con actividad proteolítica o, en general, hidrolítica, además de compuestos que desencadenan respuestas inflamatorias en el tejido circundante (citoquinas) y algunos factores de crecimiento. Se ha sugerido que estas sustancias podrían alterar el funcionamiento del tejido, e incluso serían responsables de ciertas efermedades, entre las que se han propuesto la arteriosclerosis o la psoriasis.

La causa fisiológica más habitual de la senescencia celular es el acortamiento de los telómeros, pero hay otros fenómenos que también pueden provocarla, como los daños en el ADN o las respuestas erróneas de la célula a los factores de crecimiento y proliferación que recibe.

La muerte celular

El funcionamiento normal de un organismo pluricelular puede requerir, en ciertas ocasiones, la muerte de algunas de sus células como un mecanismo más que contribuya a mantener su homeostasis. En ciertos casos, será necesario que las células dañadas sean eliminadas, para que su funcionamiento incorrecto no perjudique al resto, mientras que en otras ocasiones, incluso, la muerte celular puede ser imprescindible para que prosiga el propio desarrollo del individuo, como es el caso de la metamorfosis de los insectos, o la individualización de los dedos durante el desarrollo embrionario de mamíferos. Por eso no es extraño que las células posean, en su programación genética, mecanismos que den lugar a su propia desaparición, mediante lo que se ha dado en llamar muerte celular programada o, de un modo un tanto más literario, suicidio celular programado.

Apoptosis en el desarrollo embrionario de los dedos

 De hecho, existen diferentes mecanismos de muerte celular programada, que se desencadenan cuando la célula atraviesa distintas circunstancias. El más conocido de todos ellos es la apoptosis, que se produce durante los periodos de desarrollo, pero las células también pueden morir siguiendo mecanismos bioquímicos diferentes, tales como la necrosis, o la catástrofe mitótica. Los genes y las proteínas implicadas en cada caso son diferentes, como también lo son los procesos celulares que se desencadenan y el aspecto de las células que mueren.

Atendiendo a las causas que pueden provocar la muerte de las células nos encontramos, en primer lugar, con la muerte programada que tiene lugar durante un proceso de desarrollo. En este caso, el mecanismo celular que tiene lugar se conoce como apoptosis, neologismo derivado del griego que significa "caída de". La apoptosis se desencadena como resultado de la acción de factores estimulantes, procedentes del exterior de la célula, que se unen a receptores específicos situados en la membrana plasmática, a los que se da el nombre de "receptores de muerte".  La transducción de esta señal provoca la activación de un conjunto de proteínas denominadas caspasas. Se trata de enzimas proteolíticas que están presentes en la célula en forma inactiva, y que responden a un mecanismo de regulación en cascada. A lo largo de la apoptosis, en el núcleo el ADN se fragmenta y se forman gránulos de heterocromatina, mientras que en el citoplasma la estructura de los orgánulos se conserva, pero la célula se divide en burbujas ("blebs") que encierran los diferentes elementos celulares. Finalmente, los blebs son eliminados por el sistema inmunitario del organismo.

Cuando la célula sufre falta de nutrientes se desencadena en ella un proceso llamado autofagia. En el citoplasma se forman sistemas de doble membrana que envuelven a los orgánulos formando vesículas que posteriormente se fusionan con los lisosomas, dando lugar a unos cuerpos que reciben el nombre de autofagosomas. En su interior, las proteasas de los lisosomas destruyen los orgánulos atrapados. Simultáneamente a este proceso (macroautofagia) se produce también la digestión de los componentes solubles del citoplasma (microautofagia).

Realmente la autofagia no es un mecanismo de muerte celular, sino un procedimiento que permite el reciclaje de los componentes celulares. Sin embargo, si la falta de nutrientes se mantiene, o si los mecanismos de apoptosis fallan, la autofagia sí puede desembocar en la destrucción irreversible de la célula.

La muerte celular también puede deberse a errores en el funcionamiento de la propìa célula. En particular, la división celular es un momento delicado y muy controlado de la vida de la célula, y si en uno de los puntos de control del ciclo se detecta un error se desencadena un mecanismo específico de muerte celular: la catástrofe mitótica. En este caso se produce micronucleación y plurinucleación, es decir, el núcleo se rompe en múltiples fragmentos más pequeños.

Por último, cuando la célula sufre algún tipo de daño tanto interno (fallos metabólicos o genéticos, por ejemplo) como externo (choque osmótico, hipoxia...) acaba produciéndose un proceso de necrosis, diferente de la apoptosis y que sigue mecanismos moleculares diferentes. Los orgánulos se deforman, especialmente las mitocondrias y el retículo. La célula aumenta su volumen, y se incrementa la presión interior hasta que la membrana plasmática acaba por estallar. A diferencia de lo que ocurre en la apoptosis, en la necrosis no se produce la formación de heterocromatina ni la rotura del ADN.

En realidad, el panorama de la muerte celular es más complejo. Se han descrito otros mecanismos menos habituales (paraptosis, piroptosis, mitoptosis...) y queda por comprender correctamente el papel fisiológico que juegan cada uno de los mecanismos, y su relación con diferentes enfermedades, en particular con el cáncer. Lo que sí está claro es que el envejecimiento y la muerte de las células son una parte sustancial de la vida de los organismos pluricelulares.

La meiosis

La reproducción sexual representa una ventaja para los organismos que deben enfrentarse a ambientes cambiantes: mientras que la reproducción asexual (y la mitosis, su mecanismo celular) dan lugar a organismos idénticos a sus progenitores, con sus características positivas y negativas. Esto puede ser beneficioso en caso de organismos bien adaptados a su ambiente, siempre que este se mantenga constante. Por su parte la reproducción sexual, a través de su mecanismo celular (la meiosis) permite la aparición de individuos con combinaciones nuevas de características genéticas. Esto puede ser perjudicial, si las nuevas combinaciones son peores que las iniciales, pero también abre la puerta a la aparición de individuos mejor adaptados, lo que es particularmente importante si el ambiente cambia. Así pues, la reproducción sexual abre las puertas a la acción de la selección natural.

Básicamente, la reproducción sexual consiste en combinar la información genética de dos individuos para dar lugar a otro con un conjunto de características genéticas diferentes. Esto se consigue uniendo, en una sola célula, los cromosomas de los dos individuos parentales. Sin embargo, si el proceso se limitara a esto, el número total de cromosomas de la especie se iría incrementando de forma exponencial a con el paso de las generaciones. Esto es inviable por varios motivos, entre ellos la simple imposibilidad material: el tamaño del núcleo debería crecer en paralelo al aumento del número de cromosomas. La solución que se ha encontrado a este proceso es la siguiente: se parte de un individuo con dos dotaciones cromosómicas (2n), resultado de la reunión de las dotaciones cromosómicas de dos individuos haploides. Antes de reproducirse, sin embargo, este individuo (o algunas de sus células) reduce su número de cromosomas, tomando un ejemplar de cada pareja, con lo que vuelve a poseer n cromosomas. La unión de dos núcleos con n cromosomas vuelve a proporcionar un individuo con 2n cromosomas, como los iniciales.

Simplemente con este procedimiento se garantiza la generación de nuevas características genéticas, a dos niveles: por una parte, la unión en una célula de las dotaciones cromosómicas de dos individuos permite que se expresen genes de los dos. Por otra parte, en el proceso de reducción del número de cromosomas se mezclan los que ese individuo había recibido de sus propios progenitores, por lo que el nuevo organismo recibirá un juego de características en el que se combinan genes procedentes de sus abuelos. Puedes ver cómo sucede esto en la siguiente animación.



En la especie humana, con sus 23 pares de cromosomas, las posibilidades de combinación de los cromosomas son de 2 elevado a la potencia 23, es decir, este mecanismo es capaz de dar lugar a la formación de 8.388.608 gametos distintos a partir de cada célula.

Sin embargo, existe un mecanismo aún más poderoso para generar variabilidad genética durante la reproducción sexual: la recombinación. La ordenación al azar de cromosomas mantiene unidos entre sí (ligados) a los genes que se encuentran en el mismo cromosoma, de forma que estas estructuras actuarían como si fueran un único gen. La recombinación, que consiste en que los dos cromosomas homólogos se intercambian fragmentos, permite combinar de formas distintas los alelos que se encuentran en un mismo cromosoma.


Es importante considerar la "carga genética" de cada una de las células que van participando en el proceso. La célula madre, que ha atravesado los periodos típicos de una interfase (periodo G1, periodo S y periodo G2) posee 2n cromosomas, cada uno de los cuales está formado por dos cromátides. Esto significa que esa célula posee dos copias idénticas de la misma información genética, ya que las dos cromátides de cada cromosoma son exactamente iguales. Pero también significa que posee dos alelos de cada gen, con dos copias de cada uno de ellos, ya que los cromosomas homólogos tienen los mismos genes, aunque sus alelos pueden ser diferentes.

Dicho de otra forma, esta célula contiene cuatro veces la información de cada gen, por lo que no es extraño que pueda dar lugar a cuatro células perfectamente funcionales. La meiosis consta de dos divisiones celulares consecutivas, sin que entre ellas se produzca un periodo de interfase, de modo que una única célula da lugar a cuatro células hijas. Durante la primera división se separan entre sí los cromosomas homólogos, con lo que cada una de las células que se forman tiene n cromosomas, formados por dos cromátides cada uno. Los alelos de una son diferentes a los de la otra. La segunda división meiótica, bastante similar a una mitosis, da lugar a cuatro células. Cada una de ellas tiene n cromosomas formados por una sola cromátide.

Todos los procesos característicos de la meiosis se producen entre la profase y la metafase de la primera división meiótica.

Profase I

Las células precursoras de los gametos, que van a sufrir la meiosis, salen de un periodo de interfase normal. La profase se inicia con la condensación de los cromosomas individuales (leptotena) pero, mientras se produce la condensación, los cromosomas homólogos se aproximan entre sí y se disponen en paralelo, uno junto al otro. Esta fase se denomina zigotena. En este momento los cromosomas aparecen unidos, fenómeno que se denomina sinapsis. Entre ellos existe un complejo proteínico que se encarga de mantener esta unión, así como de llevar a cabo los procesos moleculares implicados en la recombinación.


Una vez formadas las parejas de cromosomas homólogos (llamadas tetradas o bivalentes) se avanza a la siguiente fase de la profase I, llamada Paquitena. Es en este periodo cuando se produce el intercambio de material genético entre las cromátides de los cromosomas homólogos, proceso que se denomina sobrecruzamiento: las cromátides, perfectamente alineadas, se cortan en puntos equivalentes, y cuando se unen lo hacen cruzándose, de forma que se combina la información de una parte del cromosoma con la de su homólogo, tal y como se aprecia en la siguiente animación.



En la siguiente fase, diplotena, los cromosomas alcanzan su máximo grado de condensación, y son apreciables los puntos en los que se ha producido el sobrecruzamiento (quiasmas). La meiosis puede detenerse en esta fase. Esto sucede, por ejemplo, en los óvulos humanos: comienzan su meiosis antes de que la niña nazca (en el tercer mes del embarazo) y no la finalizan hasta el momento de la fecundación.
El final de la profase I se denomina diacinesis. En esta fase las cromátides se separan más entre sí. Al final, desaparece la membrana nuclear. Apenas se distingue de la diplotena.

Metafase I

Los pares de cromosomas homólogos se disponen en el plano ecuatorial del núcleo, sin seguir ningún tipo de orden determinado (los cromosomas de origen paterno o materno pueden estar orientados hacia polos diferentes). Los microtúbulos del huso se unen a los cinetocoros de los diferentes cromosomas.

Anafase I

En la primera división meiótica cada cromosoma tiene un solo cinetocoro, lo que hace que el acortamiento de los microtúbulos arrastre a todo el cromosoma, en lugar de solo a una cromátide. En consecuencia, durante la anafase I se deshacen los quiasmas y los cromosomas migran hacia los polos del huso mitótico, uno de cada pareja hacia cada polo.

Telofase I

Cada nuevo núcleo presenta ahora n cromosomas que, a lo largo de la telofase, van desespiralizándose. Se forman las nuevas membranas nucleares y se produce la citocinesis, que dan lugar a dos células.

Al final de la primera división se produce un periodo llamado intercinesis, que no es una verdadera interfase porque en este tiempo no se produce síntesis de ADN.

Segunda división meiótica

Los procesos que tienen lugar durante la segunda división meiótica son similares a los que ocurren durante la mitosis: Hacia el final del periodo los cromosomas empiezan a ordenarse, para situarse en el plano ecuatorial al alcanzar la metafase II. En esta ocasión cada cromosoma tiene dos cinetocoros, de modo que los microtúbulos se unen a ambos, por lo que durante la anafase II se separan las cromátides, que migran hacia los dos polos del huso mitótico. Por último, en la telofase II se desespiralizan los cromosomas y se regeneran las membranas nucleares. La meiosis termina con la citocinesis de estas células.

El ciclo celular

En teoría, todas las células de un organismo tienen capacidad para reproducirse, dando lugar a otras similares a ellas mimas. Sin embargo, en un organismo pluricelular la mayoría de ellas no lo hacen; en casi todos los órganos la capacidad de reproducirse está limitada a un grupo reducido de células, mientras que las demás, más diferenciadas que ellas, se ocupan de desarrollar la función específica del órgano.

El concepto "ciclo celular" se aplica solo a aquellas células de un organismo que tienen capacidad para dividirse. El resto de las células, las que realizan las funciones ordinarias del organismo, se consideran fuera de este proceso.

Se denomina ciclo celular al conjunto ordenado de acontecimientos que conducen al crecimiento de una célula y a su división en dos células hijas. Este conjunto de procesos se divide claramente en dos etapas: la interfase, que incluye todo el periodo en que la célula no está dividiéndose, y la división celular. Normalmente, y a pesar de que se suele prestar más atención a la división, la interfase es, con mucho, el periodo más largo de los dos.

Para estudiar el ciclo celular lo más conveniente es centrarse en un órgano que esté en proliferación permanentemente. La piel es un buen ejemplo: la pérdida continua de células superficiales se compensa con la formación de nuevas células en la parte más profunda de la epidermis, el estrato basal o germinativo.

Interfase

Una célula recién formada no puede volver a dividirse inmediatamente: tiene un tamaño más pequeño que lo normal y, sobre todo, tiene menos ADN de lo que necesita para poder hacerlo. Por lo tanto, antes de entrar otra vez en división la célula debe, por lo menos, crecer y duplicar su ADN. Estos son los procesos más importantes que van a ocurrir durante la interfase.

Teniendo en cuenta los procesos que ocurren, la interfase se divide en tres etapas: G1, periodo S y G2.

El periodo G1 recibe su nombre del término inglés Gap (laguna), en alusión a que la célula parece encontrarse en reposo en esta fase. En realidad no es así: la célula expresa sus genes, sintetiza activamente proteínas y aumenta su masa y tamaño hasta alcanzar el de una célula normal. El periodo G1 tiene una duración entre 6 y 12 horas. La célula no presenta, al microscopio, características distintivas: la cromatina está desespiralizada, los cromosomas constan de una sola cromátide cada uno y la membrana nuclear está presente.

Casi al final del periodo G1 la célula alcanza un momento clave, llamado el "punto de restricción". Si lo supera, la célula prosigue el ciclo celular, desencadenando los procesos que le llevarán a una próxima división. Justo después de este punto de restricción la célula alcanza un primer punto de control del ciclo celular. En este momento se comprueba que se den varias circunstancias, imprescindibles para que continúe el ciclo celular:

1. La existencia de factores externos que promuevan el avance del ciclo, es decir, factores de crecimiento y proliferación celular.
2. Que la célula haya crecido lo suficiente.
3. Que el material genético esté intacto.

Si se dan todas esas condiciones, la célula pasa al siguiente estadio del ciclo, el periodo S (de síntesis). En esta fase va a producirse la replicación del ADN, de modo que los cromosomas van a pasar de estar formados por una sola cromátide a tener dos cromátides hermanas cada una. La fase S no posee un punto de control como tal, aunque sí está controlada la posibilidad de que el material genético se replique varias veces, lo que alteraría la ploidía de la célula: el inicio de la replicación necesita que un conjunto de proteínas, llamadas ORC, se unan a los orígenes de replicación. Otro grupo de proteínas, llamadas proteínas complejo pre-replicación se une al ORC. Las proteínas reguladoras del ciclo celular lo que hacen es eliminar el complejo de pre-replicación, impidiendo que vuelva a unirse al ADN.

En el periodo G2 la célula vuelve a manifestar una intensa actividad metabólica, sintetizando gran cantidad de proteínas, especialmente tubulina para la formación de microtúbulos, que serán necesarios durante la división celular. La cromatina sigue estando desespiralizada, y cada cromosoma está constituido por dos cromátides. En las células animales, durante este periodo se produce la duplicación de los centriolos, que participarán en la separación de las cromátides. Al final del periodo G2 existe un nuevo punto de control, en el que la célula comprueba que se den las siguientes condiciones:

1. Que el material genético se haya duplicado.
2. Que el material genético no tenga errores.
3. Que el ambiente extracelular sea adecuado.

División

La división de la célula consta de dos procesos fundamentales: la división del núcleo (cariocinesis), más conocida como mitosis, y la división del citoplasma, con el reparto de los orgánulos entre las células hijas, que se denomina citocinesis.

Mitosis

La mitosis es el proceso que garantiza el reparto equitativo del material genético entre las células hijas. Es imprescindible para que ambas células puedan desarrollarse correctamente, y realizar las funciones que tienen encomendadas en el organismo. Para que se produzca el ADN, que previamente se ha duplicado durante la fase S, se asocia con el aparato mitótico, un elemento del citoesqueleto formado fundamentalmente por microtúbulos y estructuras relacionadas (centriolos en las células animales).

La mitosis es un proceso continuo: una vez que ha comenzado, prosigue hasta el final sin interrupción o la célula muere. Sin embargo, de acuerdo con el aspecto que la célula presenta al microscopio óptico, suelen distinguirse cuatro fases:

• Profase: La cromatina, que estaba desespiralizada, se condensa; los cromosomas se van haciendo más cortos y gruesos, con lo que resultan visibles al microscopio. Simultáneamente se mueven hacia la periferia del núcleo mientras el nucleolo va desapareciendo. En el exterior del núcleo se forma el aparato mitótico: un conjunto de microtúbulos que va creciendo entre los centriolos, mientras estos se van separando para ubicarse en polos distintos del núcleo. Al final de la profase desaparece la membrana nuclear.

• Metafase: Los cromosomas se unen a los microtúbulos a través de los cinetocoros, estructuras situadas a ambos lados del centrómero (prometafase). Después los cromosomas se sitúan en el plano ecuatorial, con las cromátides hermanas orientadas hacia los dos polos del huso mitótico. Éste aparece formado por los centriolos y microtúbulos que, bien se unen a los cromosomas, bien unen los centriolos entre sí de modo directo.

• Anafase: Los centrómeros de cada cromosoma se dividen y se separan, arrastrando con ellos las cromátides hacia polos opuestos del huso mitótico. Este proceso está relacionado con el acortamiento de los microtúbulos unidos al cinetocoro.

• Telofase: Las cromátides, ahora independizadas como cromosomas, alcanzan los polos del huso mitótico y los microtúbulos que estaban unidos a su centrómero desaparecen. Los cromosomas empiezan a desempaquetarse, se forma una nueva membrana nuclear alrededor de cada núcleo, y aparecen de nuevo los nucleolos.

Citocinesis

La división del citoplasma celular, llamada citocinesis, ocurre de forma diferente en células animales y vegetales, debido a que estas últimas no solo deben crear una nueva membrana celular, sino también nueva pared.

En las células animales, los elementos del citoesqueleto (concretamente los microfilamentos de actina y miosina) forman un anillo ecuatorial justo por debajo de la membrana que se va estrangulando, formando una invaginación anular de la membrana. Esta invaginación acaba por cerrarse, formándose las dos células hijas.

En las células vegetales el proceso es más complejo porque además de la nueva membra tiene que formarse la pared celular que se sitúa entre las nuevas células. En este caso se produce una acumulación de vesículas procedentes del aparato de Golgi en la zona ecuatorial de la célula. Estas vesículas contienen los precursores de la pared celular, de forma que cuando se fusionan entre sí dan lugar, por una parte, a las membranas entre las nuevas células, y por otra a la nueva pared.

Células que no se dividen

La mayoría de las células de un organismo no siguen el ciclo celular sino que permanecen en un estado llamado G0, que es similar en cuanto a sus características al periodo G1 de la interfase.