domingo, 10 de mayo de 2015

Sistema inmunitario II

El sistema inmunitario de los mamíferos permite desarrollar dos tipos diferentes de respuesta inmunitaria: una respuesta inespecífica, que recibe también el nombre de respuesta innata, y que es similar ante cualquier tipo de agente infeccioso potencialmente patógeno, y una respuesta específica o adaptativa, que supone el reconocimiento del agente infeccioso y la producción de anticuerpos capaces de unirse a él de modo específico. Ambas respuestas incluyen componentes humorales, es decir, sustancias químicas que se encuentran solubilizadas en el plasma sanguíneo, y componentes celulares.

Componentes de la respuesta celular

La mayor parte de las células que intervienen en los procesos de defensa del organismo tienen su origen en la médula ósea roja, órgano situado en el interior de los huesos en el que se forman todos los elementos formes de la sangre, incluyendo los eritrocitos y las plaquetas. Todas estas células se forman a partir de un único tipo celular, las células madres hematopoyéticas, que se diferencian en dos linajes, uno de los cuales da lugar a las células que intervienen en los procesos inespecíficos de la inmunidad (precursor mieloide), mientras que el otro, llamado precursor linfoide, forma los linfocitos B y los linfocitos T, que participan en la respuesta adaptativa. Una característica peculiar de estos dos tipos celulares es que no se dividen cuando circulan por la sangre, ni siquiera en presencia de factores de crecimiento.

Las células de la línea mieloide participan en la respuesta inmunitaria fagocitando cualquier partícula extraña presente en la sangre o en los tejidos, entre las células. Esas "partículas extrañas" incluyen tanto agentes infecciosos como virus, bacterias, etc., como restos de células muertas del propio organismo o células transformadas.

La fagocitosis incluye tres fases: adsorción del elemento extraño a la célula fagocítica, endocitosis de la partícula y digestión, que se produce mediante la fusión de lisosomas con el endosoma que contiene la partícula fagocitada.

Para que se produzca la adsorción tiene que darse un cierto grado de reconocimiento entre el fagocito y el agente patógeno. El reconocimiento más simple se produce, simplemente, por atracción hidrófoba entre ambas membranas. Otro mecanismo diferente es la opsonización, que consiste en la unión de las partículas extrañas a proteínas del sistema del complemento. Finalmente, el reconocimiento más específico se produce si la célula fagocítica tiene en su superficie anticuerpos que se unan a la partícula extraña. Este proceso se da en los linfocitos T, y forma parte de la respuesta adaptativa.

Una vez digeridas las partículas extrañas, muchas células fagocíticas tienen la capacidad de "presentar" partes de las partículas extrañas a otras células del sistema inmunitario, para que sean reconocidas por ellas y poder desencadenar la respuesta adquirida. La presentación de antígenos es un proceso de exocitosis: los antígenos, que en general son proteínas o glucoproteínas presentes en la membrana de las células extrañas. Una vez digeridas las células extrañas algunos fragmentos de sus proteínas de membrana (antígenos) se incorporan a la membrana del lisosoma. La vesícula se dirige hacia el exterior de la célula y su membrana se fusiona con la membrana plasmática, de modo que los antígenos quedan expuestos al exterior, unidos a proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad (HMC).



En los ganglios linfáticos los linfocitos, que presentan anticuerpos en su superficie, se aproximan a las células presentadoras de antígenos. Si el anticuerpo del linfocito "encaja" con el receptor situado en la superficie de las células T, similar a los anticuerpos, éstas se activan y pueden empezar a atacar a los agentes infecciosos. Los linfocitos B pueden reconocer directamente a los antígenos, y son activados por linfocitos T que han sido previamente seleccionados por el antígeno al que reconocen.

Componentes de la respuesta humoral

El componente inespecífico de la inmunidad humoral es el sistema del complemento, un conjunto de proteínas que circulan en el plasma sanguíneo en forma de proenzimas, es decir, con una estructura tridimensional inactiva, que para ser funcional debe ser cortada por otra proteína, formando una cadena de activación: un primer estímulo provoca la activación de la primera proteína de la cadena, que a su vez activa a otra o varias proteínas cortándolas por el lugar adecuado, lo que expone su centro activo.

El complemento provoca diferentes efectos durante la respuesta inmunitaria: inflamación, rotura de células agresoras y opsonización. La opsonización consiste en el "marcaje" de los agentes infecciosos mediante la unión de alguna de las proteínas del complemento a su superficie. El conjunto patógeno-proteína del complemento (opsonina) puede ser reconocido por los fagocitos, lo que facilita su eliminación del organismo.

La respuesta humoral específica corre a cargo de los anticuerpos. Los anticuerpos son un tipo de proteínas solubles (inmunoglobulinas) que pueden unirse específicamente a otras moléculas debido a que su centro activo encaja en ellas, del mismo modo que las enzimas encajan con sus sustratos.

La estructura de las inmunoglobulinas consiste en cuatro cadenas de proteína, iguales dos a dos: un par de cadenas pesadas y otras dos cadenas ligeras unidas entre sí mediante puentes disulfuro, es decir, enlaces covalentes entre cisteínas de cadenas diferentes.

El hecho de que los anticuerpos sean proteínas cuya estructura primaria está determinada por la secuencia de nucleótidos de sus genes plantea dos problemas teóricos. En primer lugar, su número es limitado, ya que las células productoras de anticuerpos tienen el mismo número de genes que las demás, y solo unos cuantos de ellos pueden dedicarse a la producción de inmunoglobulinas. Por otra parte, la estructura terciaria de los anticuerpos está determinada antes de que los antígenos lleguen hasta el organismo, porque ya está fijada en los genes de las células productoras. En consecuencia, nuestro cuerpo contaría con un número determinado de anticuerpos diferentes, cada uno de ellos con una estructura fija, en cualquier caso mucho menos variable que los posibles antígenos con los que podrían enfrentarse a lo largo de la vida del organismo.

Afortunadamente este problema no existe porque ciertas regiones de los genes que codifican las inmunoglobulinas (las regiones variables y las regiones hipervariables) sufren con gran frecuencia mutaciones somáticas cuyo resultado es que cada célula precursora linfoide produzca anticuerpos diferentes a las demás. De esta forma, los linfocitos B y los linfocitos T procedentes de esa célula llevan los mismos anticuerpos, que son únicos en el organismo. Gracias a esa variabilidad, que se va generando continuamente, el organismo tiene una diversidad de anticuerpos suficiente como para enfrentarse a muchos de los posibles antígenos que puedan llegar hasta él.

En el organismo existen cinco tipos básicos de inmunoglobulinas que se diferencian entre sí fundamentalmente por su estructura cuaternaria y por las funciones que realizan.

Las inmunoglobulinas D, E y G tienen la estructura descrita previamente de dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, diferenciándose entre sí por el tipo de cadena pesada que presentan. Las inmunoglobulinas G son las más abundantes, y se encuentran en el plasma sanguíneo y en el líquido intercelular. Las inmunoglobulinas D, por su parte, están presentes en la membrana de los linfocitos B, y su función consiste en reconocer a los antígenos que les son presentados, mientras que las inmunoglobulinas E son liberadas al plasma pero luego se integran en la membrana de otras células, los mastocitos, participando en reacciones de hipersensibilidad.



Las inmunoglobulinas A están formadas por la unión de dos o tres unidades de inmunoglobulina, y se encuentran en las secreciones corporales (saliva, sangre, secreción intestinal, leche materna...) gracias a unas proteínas accesorias presentes en ellas. Las inmunoglobulinas M, por su parte, son la unión de cinco piezas de inmunoglobulina, unidas entre sí mediante otras proteínas accesorias. Se encuentran en el plasma y en el líquido intersticial, como las inmunoglobulinas G.

Reacciones antígeno-anticuerpo

Los anticuerpos se unen a los antígenos del mismo modo que las enzimas a sus sustratos, mediante enlaces débiles (puentes de hidrógeno, fuerzas de Van der Waals, enlaces hidrofóbicos) que se establecen entre ambas moléculas. La reacción entre antígeno y anticuerpo tiene diferentes consecuencias dependiendo de la forma en la que se encuentre el antígeno. Si éste es soluble, como en el caso de una toxina, la unión con en anticuerpo provoca su precipitación y su retirada del medio líquido en el que se encuentre.

Si los antígenos están unidos a un virus, una bacteria o una célula, su unión con los antígenos producen efectos diferentes. La aglutinación consiste en que los anticuerpos unen entre sí varias bacterias o células, formando una masa que impide que se muevan. Es, por ejemplo, lo que ocurre con los glóbulos rojos cuando se hace una transfusión de sangre entre grupos no compatibles. Otra posibilidad es la neutralización, proceso en el cual los anticuerpos enmascaran los antígenos del agente extraño impidiendo su actividad.

Los anticuerpos también pueden cooperar con otros elementos del sistema inmunitario como resultado de su reacción con los antígenos. Por ejemplo, la unión entre antígenos y anticuerpos puede activar el sistema de complemento, lo que conduce a la lisis de la bacteria o la célula que está unida a los anticuerpos. También produce la opsonización de los antígenos, es decir, su marcaje, que permite que sean reconocidos por fagocitos lo que hace posible su eliminación. Finalmente, las células unidas a anticuerpos también pueden ser atacadas por leucocitos que liberan contra ellas enzimas líticas, provocando su destrucción (citotoxicidad mediada por anticuerpos).

Respuesta inmune integrada

En el organismo, todos los elementos del sistema inmunitario, tanto los celulares como los humorales, trabajan conjuntamente para eliminar al patógeno del organismo por todos los medios posibles, de forma que la respuesta inmunitaria es una combinación de todos ellos. El siguiente esquema representa, de un modo simplificado, esa coordinación.



Respuesta inmune secundaria

Una vez que el sistema inmunitario ha entrado en contacto con un antígeno, algunas de las células que pueden interaccionar con él y eliminarlo se transforman en células de memoria, permaneciendo en el torrente circulatorio, ellas o sus descendientes, durante un periodo largo de tiempo, incluso el resto de la vida del organismo. Las células de memoria permiten que el organismo responda de modo distinto ante una reinfección, en lo que se conoce como respuesta inmune secundaria.
La respuesta secundaria es más rápida (en la respuesta primaria pasa un cierto tiempo hasta que el organismo empieza a producir anticuerpos), más intensa, porque se liberan las inmunoglobulinas en mucha mayor cantidad, y más duradera que la respuesta primaria. Hay, además, una cierta diferencia en el tipo de anticuerpos más abundantes, que en la respuesta secundaria son las inmunoglobulinas G mientras que en la primaria son las M.